La superfamilia del TGF- es grande: incluye TGF-, proteínas morfogenéticas óseas (BMP), activinas y otras. Estos ligandos se unen a los receptores de serina/treonina quinasa en la superficie celular.La vía canónica se centra en las proteínas Smad, pero el resultado depende en gran medida de qué ligando, qué receptor y qué tipo de célula se esté observando.
En la rama clásica del TGF, el ligando se une a T RII, que recluta y fosforila a T RI. Esto activa Smad2 y Smad3. Luego se asocian con Smad4 y avanzan hacia el núcleo para regular la transcripción. Las BMP, por el contrario, utilizan Smad1/5/9 y también se asocian con Smad4.Por lo tanto, el mismo Smad4 puede mediar en programas transcripcionales muy diferentes dependiendo de la entrada ascendente.
También hay rutas no canónicas. TAK1 puede alimentar vías MAPK como JNK y p38, y la señalización PI3K/Akt/mTOR a menudo también participa. Estas ramas interactúan ampliamente con la señalización Smad.Aún se debate en qué medida contribuyen a una respuesta determinada, y los diagramas lineales simples pueden ser engañosos.
En la fisiología normal, la señalización del TGF hace muchas cosas. Ayuda a controlar la proliferación, diferenciación, apoptosis y migración durante el desarrollo. También regula la producción de matriz extracelular: colágeno, fibronectina y MMP. Y actúa como un freno para el sistema inmunológico. Los ratones que carecen de TGF- 1 mueren a causa de una inflamación generalizada, lo que demuestra lo importante que es este freno.Pero la "inmunosupresión" no siempre es beneficiosa; también puede ayudar a los tumores a escapar del ataque inmunológico.
Eso nos lleva a la enfermedad. En el cáncer en etapa temprana, el TGF-a menudo suprime el crecimiento tumoral. Sin embargo, en etapas posteriores, puede promover la transición epitelial-mesenquimatosa, la invasión y la evasión inmune. Este doble papel está bien documentado en el cáncer de páncreas y colorrectal (Batlle & Massagué, 2019).La misma vía puede ser protectora o dañina según la etapa y el contexto del tejido.
La fibrosis es otra área importante. La activación persistente del TGF impulsa la diferenciación de miofibroblastos y el depósito excesivo de matriz extracelular. Esto es fundamental para la fibrosis pulmonar idiopática y la cirrosis hepática.Dirigirse al TGF- en la fibrosis parece lógico, pero la inhibición sistémica corre el riesgo de toxicidad autoinmune.
En enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide, la señalización del TGF suele estar desregulada. Impulsarlo podría calmar la inflamación, pero también podría promover la fibrosis o perjudicar la vigilancia del tumor.La ventana terapéutica es estrecha y los enfoques simples de "más" o "menos" rara vez funcionan.
El desarrollo de fármacos ha sido un desafío. Los inhibidores de T RI (como galunisertib) han mostrado resultados mixtos en ensayos clínicos. Una razón es que la señalización del TGF es ubicua y pleiotrópica.Un fármaco que lo bloquea en todas partes puede causar más daño que beneficio, razón por la cual la focalización en tejidos específicos es un área activa de investigación.
Entonces, ¿dónde nos deja eso? La señalización TGF-/SMAD no es un simple cambio. Es una red con circuitos de retroalimentación, resultados que dependen del contexto y una amplia interacción.Comprenderlo requiere ir más allá de los diagramas de los libros de texto y prestar atención a la pregunta biológica específica que se plantea.